Ambientato nel 2004, 6 anni dopo il filone originale della saga, quando ormai l’Umbrella Corporation viene dichiarata fallita a causa delle responsabilità occorse nell’incidente di Raccoon City.
Protagonista dell’episodio è Leon S Kennedy, ( lo stesso di Resident Evil 2 ), questa volta promosso ad agente del Governo degli Stati Uniti. A lui il compito di raggiungere un villaggio europeo e salvare Ashley Graham, figlia del presidente degli Usa, rapita dalla misteriosa setta degli Iluminados.
Ben presto Leon scoprirà che gi Iluminados altro non sono se non contadini infetti dal temibile parassita delle Plagas. I campioni di questo parassita sono ambiti anche da Albert Wesker